Первое поселение на месте нынешнего Сан-Франциско, было основано в 1776 году испанскими колонистами и было названо ими в честь католического святого, итальянца Франциска Азисского. Около середины 1800-х годов небольшое поселение стало активно расти, из-за разразившейся в те годы, в этих местах, Золотой Лихорадке. Всего за один год население города подскочило с менее чем одной тысячи до 25 тысяч человек.
Безудержный прирост населения Сан-Франциско продолжался несколько последующих десятилетий, благодаря чему к началу 1900-х годов, город стал самым большим в США, из агломераций, расположенных на западе страны. Сан-Франциско уступил звание самого населенного города штата Калифорния, Лос-Анджелесу, лишь в 1920-м году.
Территория города расположена на холмах, в сейсмически активном районе, вследствие чего весной 1906 года Сан-Франциско подвергся разрушительному землетрясению, магнитудой около 8 баллов. Последовавшее за землетрясением цунами, затопило прибрежные районы города, а районы города расположенные на холмах, подверглись исльнейшим пожарам. Более 75% построек было полностью уничтожено, погибло 3 тысячи горожан, а подавляющее число выживших людей осталось без крова.
Практически сразу после землетрясения и цунами, городские власти преступили к восстановлению города, можно сказать «с чистого листа». При восстановительных работах, за основу был взят план одного из самых известных, в те годы, американских городских планировщиков Дэниэла Барнхема.
Он предложил планировку города с прокладкой широких бульваров во французском стиле, что во многом определило облик современного города, сильно отличающегося своим видом от других северо-американских городов. Уже к 1915 году Сан-Франциско был полностью отстроен.
В шестидесятых годах прошлого столетия Сан-Франциско стремительно захлестнула молодежная эпоха хиппи — город стал центром притяжения неформальных молодых ребят и музыкантов со всех концов страны и мира, музыкальные фестивали, психоделические вещества и сексуальная свобода были тогда главными характеристиками этого города.
Последняя и, возможно, самая важная веха развития города пришлась на девяностые года двадцатого века, когда революция компьютерных технологий, известная в США под названием «бум доткомов» принесла многомиллиардные инвестиции и образованию всемирно-известной фабрики новых, инновационных технологий под названием «Силиконовая Долина» , а так же последующему зарождению в ее пределах многих, ныне самых дорогих, мировых IT компаний.